Hoewel zijn onderzoek zeer heeft bijgedragen aan de genetische kennis omtrent obesitas, noemt Stephen O’Rahilly zich zeker geen geneticus. ‘Hormonen hebben me altijd mateloos gefascineerd, dus van nature ben ik endocrinoloog. Genetica is voor mij een hulpmiddel voor fysiologisch onderzoek.’ Historisch gezien begint experimenteel obesitasonderzoek met de klassieke, in 1959 gepubliceerde experimenten van de Britse promovendus Hervey.2 ‘Hij hechtte rattenparen flanksgewijs aaneen en verbond hun bloedsomloop, ook wel bekend als parabiose, waarna hij steeds bij één rat de hypothalamus beschadigde. Die werd dan hongerig en obees, terwijl de “wederhelft” de eetlust verloor en vermagerde. Dat suggereerde een via de hypothalamus werkende, eetlustonderdrukkende bloedfactor. Nu waren er al sinds de Victoriaanse tijd dikke muizen gekweekt, en in Amerika herhaalde Coleman Hervey’s experimenten met twee van dergelijke muizenstammen. Na koppeling aan een gezonde slanke muis was de eetlust van de ob/ob-muis getemperd en de aangenaaide db/db-muis bleef dik.3 Coleman’s hypothese: ob/ob-muizen zijn niet in staat een bepaalde ‘verzadigingsfactor’ te produceren: db/db-muizen maken er te veel van, maar reageren er niet op. Uiteindelijk wist zijn landgenoot Friedman het ob-gen op te sporen. Het bleek uitsluitend actief in vetcellen en codeerde voor een in het brein aangrijpend eiwit dat hij leptine doopte. Kort daarna werd het ook aangetoond bij mensen. Het tot dan passief geachte vetweefsel vertoonde opmerkelijke endocriene functies!’
Speuren naar mutaties
Het onderwerp kruiste in de jaren tachtig O’Rahilly’s pad door een patiënt in zijn kliniek met een complex polyendocrien syndroom. ‘Ze was al op jonge leeftijd zeer obees, met ernstige hypoglycemie. Uiteindelijk ontdekten we dat ze niet in staat was om allerlei pro-hormonen, waaronder pro-insuline en pro-opiomelanocortine (POMC) te splitsen tot actieve hormonen. Die POMC-splitsing wordt in de hersenen gereguleerd door hormonen als insuline en leptine; die binden aan receptoren van POMC-neuronen. Robert Jackson slaagde er in ons lab in om het gen prohormoon convertase-1 (PC1) te kloneren, en vond bij deze patiënte mutaties in dit gen. In 1995, het jaar nadat Friedman de leptinedeficiëntie had beschreven, kloneerde Jackson uit huidvet van twee obese kinderen wat cDNA, in die tijd beslist geen sinecure, maar slaagde er niet in mutaties aan te tonen in hun leptinegen.
Nadat onze groep was versterkt met de PhD-studente Sadaf Farooqi, kreeg deze als eerste taak het nog eens te herhalen. Na enkele mislukte pogingen keken we nog eens goed naar haar smoezelige DNA-gels: er bleek wel degelijk een DNA-letter te ontbreken. Nadere analyse wees uit dat dit ook bij mijn eerdere patiënte het geval was geweest.’
In 1997, het jaar waarin Japanners wereldkundig maakten dat leptine bond aan receptoren in de hypothalamus van de rat, had ook O’Rahilly’s groep twee hoog scorende publicaties: de eerste over een nieuw syndroom veroorzaakt door PC1-mutaties,4 de tweede over een frameshift-mutatie in het leptinegen waardoor mensen obees kunnen worden.5 ‘Ik bleef mijn interesse houden in diabetes, maar obesitas had nu wel mijn volle aandacht. Een boeiende onderzoekslijn was ook leptine-deficiënte volwassenen voedselplaatjes tonen terwijl ze met hun hoofd in de MRI-scanner lagen: de beloningscentra in de hersenen lichtten op alsof deze proefpersonen zojuist cocaïne hadden gesnoven. Die heftige respons verdween volledig na toediening van recombinante leptine.6 Dus een hormoon uit doodgewoon vetweefsel bleek een overweldigende impact te hebben op wilskracht en gedrag. Dat inzicht leidde echt tot een enorme paradigmaverschuiving!’
Het melanocortinesysteem
De vraag was of toediening van leptine mensen ook kon genezen van obesitas. ‘We lieten zien dat kinderen met congenitale leptinedeficiëntie acuut hun eetlust verloren na inspuiting van leptine, maar een adequate behandeling voor obesitas leverde het niet op. De evolutionaire functie van het hormoon is waarschijnlijk het brein te waarschuwen voor hongersnood, dus het werkt alleen als de hypothalamus een tijdje verstoken blijft van leptineprikkels; bij genormaliseerde spiegels sorteert het geen effect meer. Verlaging van de leptinespiegel verhoogt voedselzoekgedrag, blokkeert reproductie, stimuleert de stressrespons en verlaagt het metabolisme om zoveel mogelijk energie te besparen. Afgelopen november publiceerden we in Nature een cruciaal stukje van de obesitaspuzzel.1 Mogelijk hebben we zelfs definitief de route opgehelderd die leptine gebruikt om het brein te informeren over de inzet van onze calorieën. Via de POMC-neuronen controleert leptine eigenlijk drie processen: hoeveel voedsel we moeten opnemen, hoeveel energie we hieruit moeten halen, en wat we met die energie moeten doen. Bijvoorbeeld dat we die energie als kind moeten aanwenden voor groei. Ook bepaalt het de timing van de pubertijd: bij voldoende voedsel komt die vroeger. En het handhaaft de reproductieve as: bij hongersnood stopt de menstruele cyclus. Verder heeft het effect op de vetvrije massa: als we goed doorvoed zijn, slaan we namelijk niet alleen vet op, maar ook spiermassa.
Centraal in dit verhaal staan de van POMC afgeleide melanocortines, peptidehormonen die in het brein aangrijpen op de receptoren MC3R en MC4R. De laatste controleren eetlust, voedselinname en energieverbruik. Ons onderzoek bij mensen en muizen met functieverlies-mutaties in hun MC3R-gen laat zien, dat MC3R energiegevoelige processen reguleert als seksuele rijping, lineaire groeisnelheid en opbouw van vetvrije lichaamsmassa. MC3R komt vooral tot expressie in hypothalamusweefsel betrokken bij de reproductie en groei, en neemt na de geboorte toe. Dus hormonen als leptine en insuline brengen uiteindelijk via MC4R eetlust en energieverbruik in balans, maar via de MC3R-vertakking zeggen ze: groei zo snel als je kunt, vorm spieren, ontwikkel seksualiteit en maak baby’s. Dat is waar ons lichaam in essentie voor is gemaakt bij voldoende voedselaanbod. Een vrouw zonder MC3R ging pas op haar 23ste in de puberteit, bleef klein en had een zeer lage vetvrije massa.’
Beeld: JoyDesignCachexie
Een andere onderzoekslijn betreft GDF15, een hormoon dat volgens O’Rahilly werkt als een soort schildwacht.7 ‘Het komt vrij bij bepaalde celschade in je lichaam. Als je als jager-verzamelaar de verkeerde paddenstoel verschalkt, is het maar het beste zo snel mogelijk te braken en je deze nare ervaring zo goed mogelijk te blijven herinneren. Ook moeten je lichaamsreacties helpen de toxines en de stress te overleven. GDF15 veroorzaakt dus misselijkheid en braakneigingen, helpt een geheugenspoor vast te leggen, en stimuleert een hormoonrespons gericht op overleving. Dit is niet alleen van wetenschappelijk, maar ook van praktische betekenis. Zo produceren kankerpatiënten het in grote hoeveelheden en verliezen zij mede daardoor veel gewicht: zogeheten kankercachexie. Er zijn al diverse klinische studies gaande met anti-GDF15-antilichamen bij kankerpatiënten die eigenlijk te zwak zijn geworden om chemotherapie te ondergaan. Bovendien hebben wij en anderen ontdekt dat GDF15 vrijwel zeker verantwoordelijk is voor het hyperemesis-syndroom, een ernstige complicatie bij zwangerschappen. Ik denk dat het interessant zou zijn om hiervoor GDF15-blokkers te ontwikkelen. Ook GDF15 is dus een hormoon dat het brein vertelt wat het moet doen: de rode draad in mijn onderzoek. Leptine vertelt hoeveel voeding is opgeslagen, GDF15 meldt als het lichaam wordt bedreigd. Ik vergelijk dit soort hormonen wel eens met scheepjes die uitvaren over de wereldzeeën van de bloedstroom, op verre breincontinenten stranden en met hun informatie de loop der historie veranderen. Endocrinologie is veel meer dan een verzameling van door klassieke hormonen veroorzaakte aandoeningen. Ze is nog altijd een ongelooflijk levendige discipline waarin veel valt te ontdekken. Hormonen staan centraal in de controle van ons metabolisme en gedrag, ze reguleren processen als energiebalans, groei en reproductie. GDF15 is ruim 20 jaar geleden ontdekt, maar nu pas weten we dat het een hormoon betreft.’
IS OBESITAS GERELATEERD AAN STERFTE DOOR COVID-19?
Het staat buiten kijf dat obese COVID19-patiënten relatief kwetsbaar zijn, maar het is te simplistisch dit toe te schrijven aan bijvoorbeeld beademingsproblematiek vanwege te veel vetmassa op de borst, aldus prof. dr. O’Rahilly. ‘Fatale longschade wordt niet zozeer veroorzaakt door de beademingsapparatuur, maar treedt op doordat capillaire microtromboses in de longen de toevoer van zuurstof blokkeren. Door slechts enkele kilo’s kwijt te raken, kan men de metabole toestand al snel dusdanig verbeteren dat de kans op deze complicatie aanzienlijk vermindert.’ In maart 2020 kwam O’Rahilly, met een BMI van ruim 30, met COVID19-gerelateerde adehalingsproblemen in het ziekenhuis terecht. ‘Gelukkig was ik er voordat ik het virus opliep in geslaagd om iets af te vallen; ik heb achteraf het gevoel dat dit me een behandeling op de IC heeft bespaard.’
